經歷變性、面對死亡,這位斯坦福教授依然在為我們探索大腦的祕密


撰文   Kenneth Miller

翻譯   何偉雄

審校   魏瀟


在斯坦福大學醫學院,本•巴雷斯(Ben Barres)辦公桌後面的窗台上放着一個他本人的大腦模型。對於一般人來説,這個根據 MRI 掃描結果 3D 打印出來的塑料塊並沒有什幺特別之處。它和這位神經生物學家辦公室中的文檔、咖啡杯、徽章和獎盃混雜在一起,這並不能反映出巴雷斯對人類作出了怎樣的貢獻:他的研究改變了我們對大腦的理解,並且告訴了我們大腦是如何出現問題的


巴雷斯是神經膠質細胞(glia cells)研究的先驅。這類細胞構成了人腦的 90%,但比能以閃電般的速度傳遞思想和感覺的神經元(neuron)所受到的關注程度要低得多。


長期以來,神經膠質細胞一直被認為是一個維修工,行使例如運送營養物質和清理廢物這樣一些單調乏味的任務,偶爾還會在大腦遭受傷害或感染時進行防禦。然而,在過去的 20 年裏,巴雷斯的研究表明,在生命的各個時期,神經膠質細胞在大腦發育和控制神經元行為上均發揮着核心作用


倫敦大學學院(London College London)的名譽教授,生物學家馬丁·拉夫(Martin Raff)説:“他做出了令人驚歎的革命性發現。“


最近,巴雷斯和他的合作者做出了一些發現,這些發現可能會使青光眼、多發性硬化症、阿爾茨海默症和中風等神經退行性疾病的治療發生革命性的改變。他們的研究結果表明,導致這類疾病的原因很可能是神經膠質細胞對神經元的作用從營養轉變成了摧毀。旨在阻止這種變化的藥物的臨牀試驗剛剛開始。


一個 3D 打印的巴雷斯的大腦模型放在他斯坦福大學的辦公室裏


巴雷斯説:“我希望我能活得久一點,看看這項研究是如何發展下去的。”去年,61 歲的他被診斷為胰腺癌。這種疾病的五年存活率只有 8%。通過化療,免疫治療和放射療法(以及各種藥物來抵消副作用)等積極治療方案,他目前的身體狀況還能夠保證每天都前去實驗室工作。但是,他正在為死亡的提前來臨做準備。他計劃在身故之後把大腦捐獻用於解剖,並且希望趁自己在還在世的時候儘量去破解關於神經膠質細胞的一些仍未被破解的謎團


巴雷斯身材矮小,禿頂,留着稀疏的鬍鬚,戴着無框眼鏡,穿着工裝褲。他在回顧自己一生的時候出乎意料地平靜。他説:“我真的不太在意死亡。我只是很遺憾有太多的事情我將無法再去探索。有太多我想去了解的事情了。“



陷入神經膠質細胞的“沼澤”


巴雷斯的大腦有自己的故事:雖然被安排在一個女性的身體裏,但它一直認為自己是個男性。雖然導致跨性別者出現的生物學基礎仍然未知,但是巴雷斯懷疑,這是由於他母親在懷孕時為防止流產所使用的類睾酮藥物導致了這種情況。而他的異卵雙胞胎妹妹顯然沒有受到影響。


在巴雷斯小時候,他更喜歡玩具卡車而不是洋娃娃。他,或者説是她——幼年時期的芭芭拉(Barbara,巴雷斯幼時作為女孩的名字)討厭穿連衣裙,卻渴望加入童子軍。在 6 歲時,她進一步違背了那個時代的性別規範,她決定長大後要成為一名科學家。不久,她就開始擺弄化學工具箱和望遠鏡。


巴雷斯的父親是新澤西州西奧蘭治的推銷員,母親則是家庭主婦,他們只是把她看作是一個假小子。但是其他人覺得她是個古怪的人。巴雷斯回憶道:“我小的時候總是很孤單,但是我從來沒有因此感到不快樂。因為我總是有實驗可做,有機械可以拆解。在 8 年級時,她將目光投向了麻省理工學院。雖然她的高中輔導員極力勸阻她——麻省理工學院在 1972 年很少錄取女孩,那些被錄取的女孩也像巴雷斯一樣是數學隊的隊長——她被提前錄取了,成為了家裏第一個上大學的人



在麻省理工,神經心理學先驅漢斯•盧卡斯•託伊貝爾(Hans-Lukas Teuber)教授的課程使得巴雷斯對大腦着了迷。在獲得了生命科學的本科學位後,她先去了達特茅斯學院(Dartmouth College)的醫學院,之後又去了紐約市的威爾康奈爾醫學中心(Weill Cornell Medical Center)實習。她在幾個神經病理學實驗室輪轉的過程中,她遇到了一種叫做神經膠質增生(gliosis)的現象,這種現象在每一種中樞神經系統的急性或慢性損傷中都會出現——神經膠質細胞在受損區域增殖並改變了形狀,釋放出一系列複雜的化學信號。巴雷斯透過顯微鏡,凝視着。她想知道:“這究竟代表了什幺?”在當時沒人可以告訴她。


神經膠質細胞由 1856 年由德國病理學家魯道夫·菲爾紹(Rudolf Virchow)發現並命名,他推測這種細胞的功能是固定神經元,因此將其命名為神經膠質細胞(neuroglia),或“神經膠水”(nerve glue)。到了 1920 年,科學家們已經確定了神經膠質細胞的三種基本類型:因胞體呈星形而得名的星形膠質細胞(astrocytes),;覆有枝狀突起的小膠質細胞(microglia),和通過觸手錨定在神經纖維或軸突上的少突膠質細胞(oligodendrocytes)。

在巴雷斯剛接觸到神經膠質細胞的年代,研究人員已經知道少突膠質細胞形成被稱為髓鞘的脂類隔離層,從而包裹神經元的軸突。他們推測,小膠質細胞(它就像是我們身體內的免疫細胞)能吞噬分子碎片和通過血腦屏障的病原體。星形膠質細胞則為神經元提供營養物質並負責排出廢物。


但神經膠質細胞仍有許多特性不為人所知。比如在神經膠質增生過程中,星形膠質細胞與神經損傷的癒合和惡化有關。科學家們不確定它們是有益的還是有害的,也不清楚神經膠質細胞之間、神經膠質細胞與神經元之間是如何相互交流的


我們正在利用越來越先進的工具解答這些問題,研究人員已經能夠使用實驗室合成的分子來測量基因活性、探測細胞功能。但是由於神經膠質細胞缺乏快速傳遞神經衝動的能力,並且被認為在健康的大腦中是不活躍的,所以很少有科學家認為它們值得研究


然而,巴雷斯早就習慣了自己走自己的路。1983年,巴雷斯追隨自己對這些被忽視的神經膠質細胞的興趣,來到哈佛大學攻讀博士。她的才華和動力給她的導師大衞•科裏(David Corey)留下了深刻的印象,儘管科裏不是一個專攻神經膠質細胞的學者,他依然鼓勵巴雷斯在這方面進行探索。他還促成了巴雷斯與倫敦大學學院(University College London)的拉夫的學術交流。在幾年之前,拉夫識別了一些特定免疫細胞上的表面蛋白(這是瞭解它們結構和行為的第一步),當時正在嘗試在神經膠質細胞上做同樣的事。當拉夫從倫敦飛來美國進行學術講座時,兩人交換了彼此的意見,從此開啟了雙方橫跨大西洋的通信交流。


作為一名研究生,巴雷斯成為了當時使用各種現有方法研究神經膠質細胞的專家。她也創造了一些重大的技術改進,並發表了許多開創性的研究結果。巴雷斯是第一批證明神經膠質細胞能夠產生電化學信號和神經遞質受體、具有自身獨特的發送和接受信息機制的人


1990 年,巴雷斯前往倫敦,併成為了拉夫實驗室的博士後。這位現年 79 歲的著名生物學家回憶説:“她非常非常聰明,比我所知道的任何科學家都要勤奮努力。有時她會睡在我的小辦公室裏,早晨我打開門的時候偶爾會撞到她的頭。”在倫敦大學學院,巴雷斯源源不斷地發表論文,描繪出神經膠質細胞的複雜生理特徵(特別是少突膠質細胞的發育過程), 併為提取和培養這些她所痴迷的“脆弱細胞”創造新的技術。



遲來的“統一”


1993 年, 巴雷斯來到斯坦福大學擔任助理教授,並擁有了自己的實驗室。她對自己的工作感到滿意,但是生活中性別倒錯的壓力卻越來越難以承受。巴雷斯表示自己很多時候都想到過自殺。雖然她平時的裝扮很中性——短髮、T恤、牛仔褲,她卻從來沒有向任何人説過,她覺得自己更應該是個男人。“談論這類事情只會顯得很怪異。當時互聯網幾乎不存在, 我甚至不知道跨性別(transgender)這個詞。“


Marcio Jose Sanchez/Associated Press


兩年後,41 歲的巴雷斯被診斷出患有乳腺癌。她看到了一個讓她的身體與她的大腦統一的機會。巴雷斯對醫生説,“當你切掉我右邊患癌的乳房時,請把左邊健康的乳房也切掉。”她解釋説她的母親 40 多歲時死於乳腺癌,儘管還沒有相關的檢測,但她懷疑這種這種易感性是遺傳的。另外,她補充道:“我不想擁有乳房。”


不久之後,巴雷斯在《科學》上發表了她學術生涯中第一個重要研究:她發現,在缺乏神經膠質細胞的條件下培養的神經元形成的突觸較少(突觸是一個神經元把神經衝動傳到另一個神經元的連接點),而且這種環境下新形成的突觸存在功能障礙。這是神經元需要通過神經膠質細胞的信號調控才能發揮作用的第一個確鑿證據


巴雷斯在 1997 年獲得了終身教職。那年秋天,她在報紙上讀到了一篇讓她震驚的文章:一個在帕洛阿爾託診所(Palo Alto clinic)接受女到男性別轉換的病人的故事。巴雷斯第一次發現還有和她一樣的人。在諮詢了幾位關係密切的同事後,她決定邁出第一步。她開始進行荷爾蒙療法,還發了一封電子郵件,宣佈她將從此成為一名男人。在 43 歲那年,芭芭拉(Barbara)成為了本(Ben)


“這個改變是有些嚇人的,”他坦言。“學生還想加入我的實驗室嗎? 我還會被邀請參加會議嗎? 我還能保住我的事業嗎?”但在他變性 20 年後,他得到了答案:“所有人都很支持我。”


巴雷斯很快升到了教授,然後是系主任。他招募了雄心勃勃的博士後和研究生,沒有家庭生活來使他分心——他從來沒有真正被任何人吸引過——於是他就和學生們組成了一個臨時家庭。巴雷斯帶着他們在早上騎自行車,在深夜開座談會。巴雷斯是一個狂熱的咖啡愛好者,他會把親自烘焙的咖啡豆一包一包扔給那些在實驗台上辛勤工作的人。杜克大學的神經生物學家 Cagla Eroglu 回憶説:“如果他餓了,他還會在你的抽屜裏翻零食吃。”


巴雷斯很看重對學生的教育和培養。埃爾奧盧説:“他會向我們提出很多建議,但他平等對待我們。他教導我們獨立思考,自己管理研究項目。”


作為一個男人女人都做過的人,巴雷斯特別瞭解女性研究人員所面臨的困難。在 2005 年,時任哈佛大學校長的拉里•薩默斯(Larry Summers)發表了女性在科學上的“內在才能”不如男性的性別歧視言論,巴雷斯在《自然》雜誌上發表了反駁文章,他不僅援引了學術研究中的案例,還有他自己作為芭芭拉時候的親身經歷: 一位教授指責她從男友那裏獲得了一個很難的數學問題的答案;還有一次她在獎學金評選上輸給了一個才能遠不如她的男生。他寫道:“自從變性以來,我甚至連説話都不會被人打斷了。



使壞的細胞


巴雷斯的學生開始將他的突破發揚光大。一項關鍵的進展與一種叫做 C1q 的蛋白質有關。C1q 是免疫系統內經典補體級聯反應的一環。在體內,C1q 標記患病細胞和病原體使之被免疫細胞吞噬。這種蛋白之前被認為不會出現在大腦中


但是,巴雷斯在早期的健康神經元中發現了 C1q:星形膠質細胞促進了 C1q 蛋白質的表達。研究人員早就知道,大腦為了創建成熟的神經環路,必須在發育早期時修剪掉多餘的神經突觸。然而,這一過程的細節尚不清楚。巴雷斯想知道,C1q 蛋白是否會觸發大腦的免疫細胞——小膠質細胞——來對突觸進行修剪。在他的實驗室裏,一位當時的年輕研究人員,貝絲•史蒂文斯 (Beth Stevens),着手進行這項研究。


2007 年,史蒂文斯和巴雷斯發表了他們的研究論文,結果表明:答案是肯定的。他們的研究集中在大腦的視覺中樞。缺乏促進 C1q 表達的基因的小鼠在這一腦區內顯示了較少的突觸修剪過程。此外,在正常小鼠中,C1q 僅在動物發育期間集中在突觸處,之後幾乎消失不見了。這帶來了一個有趣的問題:如果這個修剪過程被錯誤地激活,是否會導致神經退行性疾病的產生?


論文作者指出,在很多種患有此類疾病的大腦中,促進 C1q 蛋白表達的基因會被激活。他們猜測,也許是“壞”星形膠質細胞覆蓋上正常的突觸與蛋白質並標記了它們,使得它們被小神經膠質細胞修剪掉。為了驗證這個假設,研究小組檢查了患有青光眼的小鼠,青光眼會使得視神經的神經細胞慢慢死亡。正如他們所料,C1q 在細胞凋亡之前出現在了突觸處。


進一步的實驗驗證了研究人員的預感,即小膠質細胞會在大腦發育和神經退行性疾病過程中進行突觸修剪,C1q 和其他補體蛋白對此起關鍵作用。2011 年,巴雷斯與人共同聯合創立了一家公司 Annexon Biosciences,以此為基礎開發藥物。


貝絲•史蒂文斯現在是波士頓兒童醫院的神經病學助理教授,任然同她的導師巴雷斯保持合作。

 John D. and Catherine T. MacArthur Foundation



巴雷斯的研究小組在隨後進行的一項研究中,為神經膠質增生提供了新的觀點,這種神經系統應對傷害的反應,是激發巴雷斯對於神經膠質細胞的痴迷的原點。由詹妮弗•扎曼尼亞(Jennifer Zamanian)領導的研究小組發現,星形膠質細胞至少以兩種不同的方式對傷害作出反應,具體取決於損傷和威脅的類型


給小鼠大腦注射引發炎症的物質後,星形膠質細胞激活了調控補體蛋白的基因——這類反應後來被命名為 A1。當大腦受到由中風引起的供血不足的損害時,星形膠質細胞提高了一系列多肽和蛋白質的調控基因的活性,這些多肽和蛋白質進而幫助神經元生長並保持活性——這類反應被稱為 A2。由於補體蛋白既與突觸丟失有關,也與調控突觸生長的肽鏈和蛋白有關,研究人員提出,A1 狀態下的星形膠質細胞可能有害,而 A2 狀態可能是有益的


巴雷斯的另一個弟子 Won-Suk Chung 領導的研究小組發現,星形膠質細胞可以自行對突觸進行修剪而無需通過 C1q 來激活小膠質細胞——這使得情況變得更加複雜。事實上,Chung 的研究小組發現,星形膠質細胞所誘導的突觸修剪一直從個體的幼年持續到成年。他們推測,在一個健康的大腦中,這個持續的過程可能有助於學習和記憶


2016 年 3 月,史蒂文斯在波士頓兒童醫院建起了自己的實驗室,並在哈佛醫學院任教。她與巴雷斯團隊合作在《科學》雜誌上發表了一篇論文,首次證明了 C1q 參與了阿茨海默症大腦中突觸異常損失的病理過程。該研究表明,在產生過量的澱粉樣蛋白(與阿茨海默病相關的廢物蛋白)的模型小鼠中,高水平的 C1q 導致小膠質細胞在明顯的斑塊或認知症狀出現之前,就吞噬了正常的突觸。小膠質細胞只會在澱粉樣蛋白和 C1q 同時出現的時候才會攻擊突觸,這表明這些因素共同作用,導致了突觸丟失、疾病產生——這與普遍認為的、澱粉樣斑塊是阿茨海默病的罪魁禍首的觀點恰恰是相互矛盾的。最具有説服力的是,當小鼠被給予阻斷 C1q 的抗體時,很多突觸完整無缺。


然而,對於巴雷斯而言,他人生的主導權被另一樣東西奪走了。在論文發表在網上的一個星期前,胸口一陣難忍的疼痛將他從凌晨 3 點的睡夢中驚醒——這是心臟病發作的症狀。他開車去看了急診,醫生救了他的命。隨後的測試揭示了這種病痛的原因:胰臟中的腫瘤已經擴散到他的肝臟



無怨無悔


 在他確診後的第二天,接替巴雷斯擔任系主任的斯坦福大學神經生物學家湯姆·克蘭丁(Tom Clandinin)回憶到“本竭盡全力地幫助他實驗室裏的所有人制定過渡計劃,以確保在他去世的那一天,他們能有一個好的歸宿。他第一個想到的事情是盡力幫助他們。”


巴雷斯依然在孜孜不倦地研究神經膠質細胞的祕密。有時候,尤其是在化療之後,他過於虛弱無法下牀,就在牀上工作。但幾乎每天早上,他都會來到實驗室——他經常在實驗室待到比誰都晚。史蒂文森説,“他激勵了我們所有人,他有無窮無盡的力量。”


關於巴雷斯體內腫瘤的一個好消息是,它是由 BRCA2 突變引起的,這種突變很有可能也是他(和他的母親)的乳腺癌的元兇。晚期的 BRCA2 胰腺癌往往比其他類型的治療反應更好:患者中位生存期約為兩年,而不是六個月。巴雷斯的腫瘤和轉移都在縮小。在2016 年 10 月,他前往太平洋的毛伊島並在科學會議上作報告。在接下來的 11 月,獲得了美國神經科學學會頒發的最高榮譽拉爾夫·傑拉德獎(Ralph W. Gerard Prize),這進一步振奮了他的精神。


而在 2017 年 1 月,由他的博士後肖恩•利德洛(Shane Liddelow)領導的一項實驗讓實驗室的研究向前邁進了一大步,這項研究解釋了星形膠質細胞如何轉化為破壞性的 A1 型。這一次,小膠質細胞在這一過程中佔據了主導。當利德洛的研究小組向小鼠腦中注射一種在細菌細胞壁中發現的致炎化合物時,小膠質細胞促進了 C1q 和另外兩種致炎細胞因子 TNF-α 和 IL-1α 的產生。這些物質本身對休眠的星形膠質細胞具有 A1 誘導作用。總的來説,它們把星形膠質細胞變成了“殺手”,使其可以損害或殺死其他細胞。


研究小組發現 A1 型星形膠質細胞能分泌出一種未知的毒素。在低濃度下,它會干擾突觸的形成和功能。在高濃度下,它觸發了許多類型的神經元以及少突膠質細胞的凋亡(構成髓鞘的膠質細胞失能會導致多發性硬化症)。研究人員觀察了來自多發性硬化症,阿茨海默,帕金森,亨廷頓舞蹈症和肌萎縮側索硬化患者腦組織中的 A1 型膠質細胞,表明這些星形膠質細胞可能導致神經退行性疾病。如果使用針對 Cq1、TNF-α 和 IL-1α 的抗體(抗體能使這些蛋白質失活)處理星形膠質細胞,它向 A1 型“殺手”的轉變就能夠被阻斷。

  

17 年 3 月份,Annexon 進行了 C1q 阻滯劑的人體安全試驗。利德洛計劃在今年秋天在紐約大學開辦自己的實驗室時繼續進行“殺手”星形膠質細胞研究。他的下一步是弄清楚 A1 型星形膠質細胞排放的是哪種毒素。另一個還沒有得到解答的問題是:這個毒性過程到底是怎樣與巴雷斯和史蒂文森發現的、小膠質細胞對突觸的錯誤破壞關聯起來的。巴雷斯説,他急切地想要看到研究結果,“這是我活下去的動力” 。


無論巴雷斯的生命還剩多久,他都認為自己是個幸運的人。巴雷斯説,他永遠不會忘記一個在他實習期間治療的病人,一個 60 多歲剛剛被診斷為癌症的男子。“他抓住我説,'我必須告訴你一些事情。我曾經一直沒日沒夜地努力工作。我認為這沒什幺錯,因為當我 65 歲時,我就可以退休,享受生活。然而我忽視了我的身體,千萬不要再犯我犯的錯誤。”


“我沒聽他的話,”巴雷斯笑着説。 “但我一點都不後悔。如果再來一次,我還是會做同樣的事


原文鏈接:

http://discovermagazine.com/2017/sept/the-brain-of-ben-barres


本·巴雷斯文章

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▽ 論文導讀

· Nature 一週論文導讀 | 2017 年 12 月 14 日

· Science 一週論文導讀 | 2017 年 12 月 15 日



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關鍵詞:細胞 膠質 神經 研究 一個 星形 大腦 自己 —— 神經元

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